Introduzione alla farmacologia. Principi generali
Mi piaceCome sono stati scoperti i primi farmaci?
In passato la scoperta di farmaci è stata frequentemente il risultato di osservazioni fortunate degli effetti di estratti di piante o di composti chimici sugli animali o sull'uomo. Oggi l'approccio si basa sulla selezione di milioni di composti chimici, presenti su specifiche libraries, in base alle loro proprietà di interagire con uno specifico bersaglio molecolare o di evocare una specifica risposta biologica. I potenziali farmaci identificati
nell’ambito dello screening sono definiti hits. Si proprio come quelli musicali!
Il termine "drugability" si riferisce invece alla facilità con cui la funzione di un bersaglio può essere alterata nel modo desiderato da parte di una piccola molecola organica. Solo raramente uno degli hits ottenuti con lo screening diventa un farmaco che giunge poi a essere commercializzato. Essi, infatti, spesso hanno solo una modesta affinità per il bersaglio e mancano della specificità e delle proprietà farmacologiche desiderate.
È compito dei chimici farmaceutici sintetizzare derivati degli hits, definendo poi la relazione struttura-attività e ottimizzando parametri quali l'affinità per il bersaglio, l'attività agonista/antagonista, la permeabilità attraverso le membrane cellulari, l'assorbimento e la distribuzione nell'organismo, il metabolismo e gli
Lo sviluppo di un farmaco moderno
effetti indesiderati. Il moderno sviluppo di un farmaco frequentemente trae vantaggio dalla determinazione in alta risoluzione della struttura del potenziale farmaco legato al suo bersaglio, utilizzando tecniche di disegno molecolare e di chimica computazionale. L'obiettivo diventa anche più ambizioso se ci si propone di determinare le interazioni dei composti chimici con tutte le altre proteine umane, in modo da poter scartare quelli che
presentano interazioni indesiderate. Infine, vorremmo anche essere in grado di predire le conseguenze funzionali strutturali del legame del farmaco sul bersaglio, come pure tutte le caratteristiche farmacocinetiche rilevanti delle molecole di interesse.
L'utilizzo di proteine come farmaci era inusuale prima dell'avvento della tecnologia del DNA ricombinante (L’insulina è stata introdotta nel 1921 e l’ormone della crescita è stato utilizzato per trattare il nanismo ipofisario).
Proteine anche rare possono oggi essere prodotte in quantità, minimizzando inoltre la possibilità di reazioni immunologiche. Si possono progettare, personalizzare e ottimizzare proteine utilizzando tecniche di ingegneria genetica. La moderna messa a punto di nuovi farmaci inizia dell'affermazione che una certa proteina o una determinata via metabolica svolga un ruolo critico nella patogenesi di una certa malattia, e
che alterando l'attività della proteina si possa contrastare efficacemente la malattia stessa.
Se l'obiettivo è quello di interferire con le interazioni tra due proteine, può essere necessario identificare un'area chiave, che sia cruciale per l’interazione proteina-proteina. Anche l'accessibilità del farmaco al suo bersaglio è un aspetto critico. I bersagli extracellulari sono intrinsecamente più facili da raggiungere e in generale solo i bersagli extracellulari sono accessibili a farmaci macromolecolari.
I sistemi biologici frequentemente contengono elementi ridondanti, oppure sono in grado di modificare le espressioni di elementi regolati dal farmaco per controbilanciare gli effetti del farmaco stesso. In generale, più importante è la funzione, maggiore è la complessità del sistema. Le moderne tecniche di biologia molecolare offrono strumenti potenti per la validazione di potenziali target, nella misura in cui la biologia
dei sistemi sperimentali somiglia la biologia umana. Risulta quindi possibile creare modelli di patologie in animali o mimare gli effetti di attivazione o disattivazione di lungo periodo di un dato processo biologico.
Se, per esempio, la rimozione di un gene codificante per uno specifico enzima o recettore produce un effetto benefico in un modello murino validato di una patologia umana, si può ritenere che il potenziale bersaglio farmacologico sia stato validato. Seguendo il percorso descritto sopra si può generare un potenziale farmaco in grado di interagire con un bersaglio validato e alterare la sua funzione nella direzione
desiderata. A questo punto si devono considerare tutti gli aspetti della molecola in questione: la sua affinità e selettività nell'interazione con il bersaglio, le sue proprietà farmacocinetiche, le problematiche legate alla sua sintesi e purificazione su larga scala, le sue proprietà farmaceutiche (stabilita, solubilità, problematica di
formulazione) e la sua sicurezza. Prima di essere somministrato all'uomo, i potenziali farmaci vengono valutati per la loro potenziale tossicità monitorando l'attività di vari sistemi in due specie animali per periodi di tempo prolungati. Vengono valutati per la loro potenziale carcinogenicità, genotossicità e tossicità sul sistema riproduttivo.
Solitamente vengono utilizzati una specie di roditori e una di non roditori.
Quando possibile vengono eseguiti i saggi in vitro e in ex-vivo, al fine di minimizzare i costi e ridurre il numero di animali utilizzati. Se vengono osservati degli effetti indesiderati, la prima domanda è se essi siano legati al meccanismo d'azione del farmaco (mechanism-based) o se siano dovuti a un effetto indipendente dall' attività sul bersaglio farmacologico (effect off-target), nel qual caso vi è la possibilità di minimizzare tali effetti mediante un’ulteriore ottimizzazione della molecola. Le sperimentazioni cliniche dei
farmaci sono volte ad acquisire informazioni circa le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di un candidato farmaco somministrato all’uomo. È necessario che vengano approvati sia la sua efficacia sia un adeguato margine di sicurezza. Le sperimentazioni cliniche vengono condotte in quattro fasi: le prime tre
sono preposte a stabilire la sicurezza e l'efficacia, mentre le sperimentazioni post-marketing di fase 4 forniscono ulteriori informazioni riguardo a nuove indicazioni, rischi, dosaggi ottimali e posologie.
La dichiarazione di Helsinki della World Medical Association (2000) scoraggia il ricorso a un gruppo di controllo che assume un placebo quando esiste un trattamento alternativo disponibile. In questo tipo di studi viene misurato, in due gruppi trattati rispettivamente con il farmaco e con il placebo, un parametro facilmente quantificabile (end-point secondario o surrogato), che si ritiene sia predittivo di un esito clinico rilevante.
Ricorda però che nessun farmaco è completamente sicuro; tutti i farmaci causano effetti indesiderati in almeno qualche soggetto, a qualcuno dei dosaggi somministrati. In generale il vero spettro e l'incidenza degli effettiindesi derati vengono alla luce unicamente dopo che il farmaco è stato immesso sul mercato e utilizzato da un elevato numero di soggetti (Fase 4, sorveglianza post-marketing).
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A presto
Debora
